Уромитексан 400 мг раствор для инъекций 400 мг ампула 4 мл №15

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
УРОМИТЕКСАН ® 400 мг ( UROMITEXAN ® 400 mg )

Состав:
действующее вещество : mesna;
1 мл раствора содержит месны 100 мг;
другие составляющие : динатрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в ампулах из прозрачного бесцветного стекла объемом 5 мл с точкой разлома и двумя цветными кодировочными кольцами (верхнее - синее, нижнее - зеленое).

Фармакотерапевтическая группа.
Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.
Код ATX V03A F01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия Уромитексана 400 мг направлен на уменьшение уротоксических эффектов гидроксиметаболитов оксазафосфоринов, а также на формирование нетоксичных аддитивных соединений с акролеином. Эти реакции способствуют региональной детоксикации в почках и эфферентных мочевыводящих путях.
Фармакокинетика.
В сыворотке крови месна, применяемую в виде свободного тиолового соединения, быстро превращается в метаболит - дисульфид месны, значительная часть которого после клубочковой фильтрации восстанавливается до свободного тиолового соединения. Практически все выведение продукта осуществляется почками. Выведение препарата почками начинается сразу после его применения. В течение первых 4 ч после применения однократной дозы препарат в основном выводится в виде свободного SH-соединения, а затем почти исключительно в виде дисульфида. Препарат почти полностью выводится почками через 8 часов.
Ввиду необходимости защиты мочевого пузыря во время лечения оксазафосфоринами следует принимать во внимание, что моча представляет собой соответствующую среду, где примерно 30% внутривенной дозы препарата биологически доступно в виде свободной SH-месны.
Влияние препарата in vivo на количество лимфоцитов
В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение разовых доз месны обычно сопровождалось быстрым (в течение 24 часов) и в некоторых случаях значительное снижение количества лимфоцитов, которое было в целом обратимым в пределах 1-й недели применения препарата. Данных, полученных в ходе исследований с применением повторных доз в течение нескольких дней, недостаточно, чтобы охарактеризовать динамику изменения количества лимфоцитов в таких условиях.
Влияние препарата in vivo на сывороточный уровень фосфора
В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение месны в течение одного или нескольких дней было в некоторых случаях связано с умеренным транзиторным увеличением концентрации фосфора в сыворотке крови.
Кроме того, значения сывороточных уровней креатинфосфокиназы (КФК) были ниже в образцах, взятых через 24 ч после применения месны, чем в образцах, взятых перед применением препарата. Это может объясняться тем, что существует существенная интерференция при использовании тиол (например N-ацетилцистеин)-зависимых ферментативных тестов для определения уровней КФК.

Клинические свойства.
Показания.
Профилактика токсического действия оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) на мочевыводящие пути, в частности у пациентов группы высокого риска - после лучевой терапии органов малого таза, с циститом после предварительного лечения оксазафосфоринами или расстройствами со стороны мочевыделительной системы.

Противопоказания.
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Исследований взаимодействия не проводилось.

Особенности применения.
Гиперчувствительность Реакции
гиперчувствительности к месне были зарегистрированы после применения месны в качестве уропротектора. К ним относятся разные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Кроме того, были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных реакций и язвенных поражений кожи и слизистой. Некоторые реакции были рассмотрены как согласующиеся с синдромом Стивенса - Джонсона.
В некоторых случаях кожные реакции сопровождались одним или несколькими другими симптомами, такими как:
• лихорадка;
• сердечно-сосудистые симптомы;
• признаки, согласующиеся с острым нарушением функции почек;
• легочные симптомы;
• гематологические нарушения;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• тошнота, рвота;
• боли в конечностях, артралгия, миалгия, недомогание;
• стоматит;
• конъюнктивит.
Некоторые реакции проявлялись как анафилаксия.
Лихорадка сопровождалась, например, артериальной гипотензией, но при этом никаких кожных проявлений зарегистрировано не было.
Аутоиммунные заболевания связаны с повышенным риском развития аллергических и/или анафилактоидных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). По этой причине защиту мочевыводящих путей с помощью Уромитексана 400 мг у таких пациентов рекомендуется проводить после тщательной оценки соотношения риска/пользы и под медицинским наблюдением.
При применении месны в схемах лечения тяжелых системных аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований были зарегистрированы случаи тяжелых реакций, а также реакций легкой степени.
В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались во время или после первого введения или после нескольких недель применения месны. В других случаях нежелательная реакция развилась только после нескольких месяцев применения препарата.
При повторном применении отмечается тенденция к сокращению интервала появления симптомов гиперчувствительности. Частота и/или тяжесть реакции различаются в зависимости от введенной дозы. У некоторых пациентов реакции развивались после повторного введения препарата, иногда с увеличением тяжести.
Некоторые пациенты с наличием нежелательных реакций в анамнезе продемонстрировали положительные результаты теста по реакции замедленного типа со стороны кожи. Однако отрицательный результат относительно реакций замедленного типа не исключает гиперчувствительности к месне. Положительные кожные реакции немедленного типа наблюдались у пациентов вне зависимости от предыдущей экспозиции месны или наличия реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также могли быть связаны с концентрацией раствора месны, который использовался в кожных тестах.
Врачи, которые назначают препарат:
- должны быть проинформированы о возможности развития таких нежелательных реакций, а также о том, что эти нежелательные реакции могут ухудшаться после повторного применения препарата, а в некоторых случаях быть опасными для жизни;
- должны знать о том, что реакции гиперчувствительности на применение месны были интерпретированы как напоминающие клиническую картину сепсиса, а у пациентов с аутоиммунными нарушениями напоминают обострение основного заболевания.
Тиоловые соединения
Месна представляет собой тиоловое соединение, то есть сульфгидрильная (SH) группа, содержащая органическое соединение. Тиоловые соединения демонстрируют некоторое сходство в своем профиле нежелательных реакций, в том числе в отношении потенциала вызывать тяжелые кожные реакции. Примеры лекарственных средств, являющихся тиоловыми соединениями, включают амифостин, пеницилламин и каптоприл.
До сих пор не установлено, имеют ли пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции на применение такого препарата, повышенный риск развития любых реакций или аналогичных реакций к другому тиоловому соединению. Однако при рассмотрении дальнейшего применения другого тиолового соединения таким пациентам следует учесть возможность повышенного риска развития нежелательных реакций.
С помощью месны нельзя предотвратить развитие геморрагического цистита у всех пациентов. Состояние пациентов должно контролироваться соответствующим образом.
При применении препарата необходимо поддерживать количество выделенной мочи на достаточном уровне, как это требуется при лечении оксазафосфорином.
Взаимодействие при выполнении лабораторных исследований
При применении месны возможны ложноположительные результаты тестов на основе натрия нитропруссида (в том числе тесты с использованием индикаторных полосок) для выявления кетоновых тел в моче. Добавление ледяной уксусной кислоты помогает отличить ложноположительные результаты (помутнение вишнево-красного цвета) от действительно положительных результатов (красновато-пурпурная окраска, которая становится более интенсивной).
При применении месны возможны ложноположительные результаты скрининговых тестов на основе реагента Тиллмана на выявление аскорбиновой кислоты в моче.
Применение гериатрическим пациентам
В целом выбор дозировки для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая повышенную частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или одновременное применение других лекарственных средств. Однако соотношение оксазафосфоринов и месны следует сохранять неизменным (см. «Способ применения и дозы»).
Уромитексан 400 мг содержит натрий, но в количестве менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 10 мл препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Поскольку Уромитексан 400 мг применяют как уропротектор в рамках цитостатической терапии с применением оксазафосфоринов, возможность его применения в период беременности или кормления грудью регламентируется критериями этого типа цитостатической терапии. Период беременности или кормления грудью является противопоказанием для цитостатического лечения, поэтому применение месны в этот период нежелательно.
Никаких адекватных данных о применении месны
беременным женщинам нет. В исследованиях на животных не обнаружено никаких доказательств эмбриотоксического или тератогенного воздействия месны.
Кормление грудью
Кормление грудью во время лечения Уромитексаном 400 мг не разрешается.
Фертильность
Исследования фертильности с применением месны не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
У пациентов, получающих лечение местной, могут развиваться побочные эффекты, влияющие на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами (в том числе обморок, синкопе, апатия/сонливость, головокружение и помрачение зрения).
Уромитексан® 400 мг оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Следует в каждом конкретном случае определить, может ли пациент управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Дозировка
Если иное не предусмотрено, Уромитексан 400 мг обычно следует вводить путем внутривенной инъекции взрослым в дозе, составляющей 20% соответствующей дозы оксазафосфорина, во время «0» (время введения оксазафосфорина), через 4 часа и через 8 часов.
Таблица 1
Пример введения Уромитексана 400 мг с инъекцией оксазафосфорина

Если вводить ифосфамид путем длительной инфузии, желательно добавить Уромитексан 400 мг внутривенно болюсно (20% от дозы ифосфамида) в момент времени «0» (начало инфузии) с последующим введением препарата в дозах до 100% от длительной дозы ифосфамида. Кроме того, уропротекторный эффект следует поддерживать в течение еще 6-12 часов после завершения инфузии ифосфамида путем применения препарата в дозах до 50% соответствующей дозы ифосфамида.

Таблица 2
Пример введения Уромитексана 400 мг с 24-часовой инфузией ифосфамида

Доза зависит от того,
вводятся ли ифосфамид или циклофосфамид в таблетках или в инъекциях;
• имеет пациент инфекцию мочевыводящих путей;
• есть у пациента признаки поражения мочевого пузыря вследствие действия ифосфамида, циклофосфамида или трофосфамида;
• перенес пациент лучевую терапию в области вблизи мочевого пузыря.
Внутривенное введение
. Перед использованием следует проверить лекарственное средство на наличие видимых частиц или изменения окраски. Не использовать раствор, изменивший окрас, помутнел или содержит видимые частицы. Продолжительность применения Уромитексана 400 мг зависит от длительности лечения оксазафосфорином.
Пациенты пожилого возраста.
Особая информация о применении препарата пожилым пациентам отсутствует. В клинических исследованиях с участием пациентов старше 65 лет не наблюдалось нежелательных реакций, специфических для этой возрастной группы.

Дети.
В ходе клинических исследований, проводимых компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов не установлены. Однако в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей.
Мочеиспускание у детей обычно происходит чаще, чем у взрослых, поэтому может быть целесообразно вводить Уромитексан 400 мг чаще (например до 6 раз) и с более короткими промежутками времени (например, каждые 3 часа).

Передозировка.
Сообщения о непреднамеренной передозировке, а также данные наблюдений, полученные в ходе проведения исследований переносимости высоких доз препарата здоровыми добровольцами, показали, что у взрослых разовые дозы месны в диапазоне от приблизительно 4 г до 7 г могут вызвать развитие таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе/колики, диарея, головная боль, усталость, боль в конечностях и суставах, сыпь, гиперемия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия, парестезия, лихорадка и бронхоспазм.
У пациентов, получавших лечение оксазафосфоринами, также была выявлена значительно повышенная частота тошноты, рвоты и диареи на фоне внутривенного введения месны в дозе ≥ 80 мг/кг массы тела в сутки по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы или только гидратационную терапию.
Специфический антидот месны неизвестен. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, описанных в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции», следует обеспечить условия для оказания экстренной медицинской помощи пациентам с аутоиммунными нарушениями, если это необходимо.

Побочные реакции.
Из-за того, что Уромитексан предназначен для применения в химиотерапии в комбинации с оксазафосфоринами или оксазафосфоринсодержащими комбинациями, часто бывает трудно отличить побочные реакции, которые могут быть следствием терапии Уромитексаном, от вводимых одновременно цитотоксическими веществами.
Побочные эффекты, о которых чаще всего (> 10%) сообщалось при применении месны, - тошнота, диарея, абдоминальная боль/колики, гриппоподобные реакции, лихорадка, приливы, головокружение, сонливость, вялость, головная боль, сыпь, реакции в месте инфузии.
Самыми тяжелыми нежелательными реакциями, связанными с применением месны, являются токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, анафилактическая реакция и медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Частота развития побочных реакций

Инфекции и инвазии:  очень редко - фарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфаденопатия; частота неизвестна  - панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма и питания: часто  - снижение аппетита, ощущение обезвоживания.
Психические расстройства: часто - бессонница, ночные кошмары.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль, вялость; часто - головокружение, парестезия, гиперестезия, синкопе, гипоэстезия, нарушение внимательности; частота неизвестна - судороги.
Со стороны органов зрения: часто  - конъюнктивит, фотофобия, затуманивание зрения; частота неизвестна - периорбитальный отек.
Со стороны сердца: часто - сердцебиение; частота неизвестна - изменения на ЭКГ, тахикардия.
Со стороны сосудов: очень часто - приливы; частота неизвестна  - артериальная гипотензия или гипертензия.
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, заложенность носа, боль во плевре, сухость во рту, бронхоспазм, диспноэ, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; частота неизвестна - респираторный дистресс, гипоксия, снижение насыщения кислородом, тахипное, кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, колики, абдоминальная боль; часто - раздражение слизистых оболочек1, вздутие, констипация, жгучая боль (за грудиной, в эпигастрии), кровоточивость десен; частота неизвестна - стоматит, ухудшение вкусовых ощущений.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто  - сыпь2; часто - зуд, гипергидроз; частота неизвестна - крапивница, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозная сыпь3, образование язв и/или буллезная сыпь/пузыри4, ангионевротический отек, сыпь, чувство жжения, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, эрите.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, боли в спине, миалгия, боли в конечностях, боли в челюсти.
Со стороны  почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия; частота неизвестна - острая почечная недостаточность.
Общие расстройства и состояние введения: очень часто  -местные инфузионные реакции (сыпь и зуд), лихорадка, гриппоподобные реакции; часто - местные инфузионные реакции (боль, покраснение, крапивница, отек), озноб, истощение, боль в груди, истощение; частота неизвестна - отек лица, периферический отек, астения, местные инфузионные реакции (тромбофлебит, раздражение кожи).
Лабораторные показатели: частота неизвестна  - лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени.
1 Оральных, ректальных.
2 Включая эритемные/эритематозные, экзематозные, популярные и/или макулярные высыпания со зудом или без.
3 С эозинофилией и системными симптомами.
4 Кожа и слизистые, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные.

Время до возникновения нежелательных явлений и опыт повторного применения препарата
В исследованиях некоторых лиц развитие нежелательных явлений наблюдалось после первого применения месны; у других лиц нежелательные явления появлялись после второго или третьего применения препарата. В общем, полный спектр симптомов, наблюдавшихся у пациента, появлялся в течение нескольких часов. У некоторых пациентов нежелательные реакции после их первичного появления не наблюдались, тогда как у других пациентов во время повторного применения препарата наблюдалось обострение нежелательных явлений.
Реакции в месте инфузии
У некоторых пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в месте инфузии, дальнейшее применение месны приводило к развитию нежелательных явлений со стороны кожи в других местах, кроме инфузии.
Реакции со стороны кожи/ слизистых оболочек
Нежелательные реакции со стороны кожи и слизистых, как сообщалось, развивались после внутривенного и перорального применения месны. Приблизительно у одной четверти пациентов наряду с любым явлением со стороны кожи/слизистой наблюдались другие неблагоприятные симптомы, среди которых были одышка, лихорадка, головная боль, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, сонливость, недомогание, миалгия и гриппоподобные.

Срок годности .
5 лет.

Условия хранения .
Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость.
In vitro препарат месна несовместим с карбоплатином, цисплатином и азотистым ипритом. Однако одновременное применение препаратов возможно, если введение осуществляется в разные места. Эти препараты во взаимодействие в организме не вступают. Смешивание месны с эпирубицином приводит к инактивации эпирубицина, поэтому этого следует избегать.

Упаковка.
По 4 мл (400 мг) в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеистой упаковке; по 3 контурных ячеистых упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.