Ципрофлоксацин-Астрафарм таблетки по 500 мг, 10 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЦИПРОФЛОКСАЦИН-АСТРАФАРМ
(CIPROFLOXACIN-ASTRAPHARM)

Склад:

діюча речовина: ciprofloxacin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ципрофлоксацину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кросповідон,

кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття: гіпромелоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою білого кольору, з рискою на одному боці.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Група фторхінолонів.
Код АТХ J01M A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бактерицидна дія ципрофлоксацину як фторхінолонового антибактеріального засобу зумовлена здатністю  пригнічувати топоізомерази ІІ типу (ДНК-гіразу та топоізомеразу IV), які є необхідними для багатьох процесів життєвого циклу ДНК, таких як реплікація, транскрипція, репарація і рекомбінація.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Ефективність головним чином, залежить від співвідношення максимальної концентрації в сироватці крові (C max ) та мінімальної інгібіторної концентрації (МІК) ципрофлоксацину для бактеріального патогену та від значення площі під кривою (AUC) і МІК.

Механізм резистентності

Резистентність до ципрофлоксацину іn vitro зазвичай пов’язана з мутаціями сайту-мішені, які виникають у топоізомеразі IV і ДНК-гіразі шляхом багатоступеневих мутацій. Ступінь перехресної резистентності між ципрофлоксацином та іншими фторхінолонами, що є наслідком вищевказаного, буває різною. Одиничні мутації, як правило, не призводять до клінічної резистентності, однак множинні мутації зазвичай спричиняють клінічну резистентність до кількох або всіх представників класу фторхінолонів.

Такі механізми резистентності, як непроникність та/або ефлюксний насос, можуть виявляти різний вплив на чутливість до фторхінолонів, що залежить від фізико-хімічних властивостей різних представників вказаного класу та спорідненості транспортних систем для кожної діючої речовини. Всі in vitro механізми резистентності загалом спостерігаються у клінічних ізолятах. Механізми резистентності, що інактивують інші антибактеріальні засоби, такі як бар’єр проникності (притаманно для Pseudomonas aeruginosa), та ефлюксні механізми можуть впливати на чутливість до ципрофлоксацину.

Повідомлялося про розвиток плазмідопосередкованої резистентності, кодованої qnr геном.

Спектр антибактеріальної активності

Контрольні точки відділяють чутливі штами від штамів із середньою чутливістю, а останні –

від резистентних штамів.

Таблиця 1

Рекомендації EUCAST

1 Staphylococcus spp. – контрольні точки для ципрофлоксацину мають стосуються терапії із застосуванням високих доз.

*  Не пов’язані з видами контрольні точки були визначені головним чином на основі даних співвідношення фармакокінетичних та фармакодинамічних даних і не залежать від МІК для окремих видів. Вони використовуються тільки для видів, які не мають власних контрольних точок, а не для тих видів, у яких проведення тесту на чутливість не рекомендується.

Поширеність набутої резистентності виділених видів може варіюватися залежно від місцевості і часу, тому необхідна локальна інформація про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є ЖД Вокзаленівною.

До ципрофлоксацину загалом чутливі такі роди та види бактерій (для виду Streptococcus див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі загальноприйнятих досліджень токсичності одноразової дози, токсичності повторюваних доз, канцерогенного потенціалу або репродуктивної токсичності.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування таблеток ципрофлоксацину у дозі 250 мг, 500 мг та 750 мг ципрофлоксацин швидко та добре всмоктується, переважно із верхнього відділу тонкого кишечнику. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1-2 години.

Одноразова доза 100-750 мг призводила до дозозалежної максимальної сироваткової концентрації в діапазоні 0,56-3,7 мг/л. Сироваткова концентрація зростає пропорційно при дозі до 1000 мг.

Абсолютна  біодоступність препарату становить 70-80 %. У разі застосування перорально 500 мг ципрофлоксацину кожні 12 годин загальна площа під кривою концентрація/час була еквівалентною такій після внутрішньовенної інфузії 400 мг ципрофлоксацину, яку здійснювали упродовж 60 хвилин кожні 12 годин.

Розподіл.

Відсоток зв’язування ципрофлоксацину з білками незначний (20-30 %). Ципрофлоксацин знаходиться у плазмі крові переважно в неіонізованій формі і має значний об’єм розподілу у стані стійкої рівноваги, який становить 2-3 л/кг маси тіла; досягає високих концентрацій у різних тканинах, наприклад у легенях (епітеліальна рідина, альвеолярні макрофаги, зразки біопсії), синусах, запалених пошкоджених тканинах та в тканинах сечостатевих органів (сеча, простата, ендометрій), де загальна концентрація перевищує таку у плазмі крові.

Біотрансформація.

Були зафіксовані низькі концентрації таких чотирьох метаболітів: дезетиленципрофлоксацину (M 1 ), сульфоципрофлоксацину (М 2 ), оксоципрофлоксацину (М 3 ) та формілципрофлоксацину (M 4 ). Метаболіти демонструють in vitro антимікробну активність, але меншою мірою, ніж вихідна сполука.

Відомо, що ципрофлоксацин є помірним інгібітором ізоферментів CYP 450 1A2.

Виведення.

Ципрофлоксацин виділяється здебільшого у незміненому вигляді нирками і менше – через кишечник. Період напіввиведення з плазми крові в осіб з нормальною нирковою функцією – приблизно 4-7 годин.

Таблиця 2

Нирковий кліренс становить 180-300 мл/кг/год, а загальний кліренс – 480-600 мл/кг/год. Ципрофлоксацин підлягає клубочковій фільтрації та канальцевій секреції. При серйозному порушенні ниркової функції період напіввиведення ципрофлоксацину становить до 12 годин.

Ненирковий кліренс ципрофлоксацину пояснюється, в першу чергу, трансінтестинальною секрецією та метаболізмом. 1 % дози виділяється через жовчні шляхи. Ципрофлоксацин у високій концентрації присутній у жовчі.

Діти.

Фармакокінетичні дані щодо дітей обмежені. У ході досліджень з участю дітей не спостерігалося вікової залежності C max і AUC (у дітей віком від 1 року). Після багаторазового застосування препарату (10 мг/кг 3 рази на добу) значного підвищення C max і AUC не спостерігалося. У дітей віком до 1 року з тяжким сепсисом показник C max становив 6,1 мг/л (діапазон 4,6-8,3 мг/л) після 1-годинної внутрішньовенної інфузії у дозі 10 мг/кг. Цей показник становив 7,2 мг/л (діапазон 4,7-11,8 мг/л) у дітей віком від 1 до 5 років. Значення AUC становили 17,4 мг*год/л (діапазон 11,8-32,0 мг*год/л) і 16,5 мг*год/л (діапазон 11-23,8 мг*год/л) у відповідних вікових групах. Ці значення знаходяться в межах норми, яка була зафіксована у дорослих при терапевтичній дозі. Відповідно до фармакокінетичного аналізу педіатричних хворих з різними інфекціями прогнозований середній період напіввиведення у дітей становить приблизно 4-5 годин, а біодоступність суспензії для перорального застосування – від 50 до 80 %.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ципрофлоксацин показаний для лікування нижчезазначених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до нього збудниками.

Дорослі.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, спричинені грамнегативними бактеріями:

– загострення хронічного обструктивного захворювання легень;

– бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі або при бронхоектазах;

– пневмонія.

Хронічний гнійний отит середнього вуха.

Загострення хронічного синуситу, особливо якщо він спричинений грамнегативними бактеріями.

Інфекції сечового тракту.

Інфекційні ураження статевої системи:

– гонококовий уретрит і цервіцит, спричинений чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae;

– орхоепідидиміт, зокрема спричинений чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae;

– запальні захворювання тазових органів, зокрема спричинені чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae.

Інфекції травного тракту (наприклад діарея мандрівників).

Інтраабдомінальні інфекції.

Інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинені грамнегативними бактеріями.

Тяжкий перебіг отиту зовнішнього вуха.

Інфекції кісток та суглобів.

Профілактика інвазивних інфекцій, спричинених Neisseria meningitidis.

Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).

Ципрофлоксацин можна застосовувати для ведення пацієнтів із нейтропенією та гіпертермією у разі підозри на гарячку бактеріального інфекційного генезу у вказаної категорії пацієнтів.

Діти.

• Бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі, спричинені синьогнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa)

• Ускладнені інфекції сечового тракту та пієлонефрит.

• Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).

Ципрофлоксацин можна також застосовувати для лікування тяжких інфекцій у дітей, коли лікар вважає це необхідним.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування кістозного фіброзу та/або тяжких інфекцій у дітей (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ципрофлоксацину або до інших препаратів групи фторхінолонів, або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та тизанідину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших засобів на ципрофлоксацин.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Ципрофлоксацин, як і інші фторхінолони, слід призначати з обережністю пацієнтам, які отримують препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад антиаритмічні засоби класу IA і III, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихолітики) (див. розділ «Особливості застосування»).

Формування хелатного комплексу.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину (перорально) та лікарських засобів, що містять багатовалентні катіони і мінеральні добавки (наприклад кальцій, магній, алюміній, залізо), фосфатозв’язуючих полімерів (наприклад севеламеру або карбонату лантану), сукральфатів або антацидів, а також препаратів з великою буферною ємністю (таких як  диданозин в таблетках), що містять магній, алюміній або кальцій, абсорбція ципрофлоксацину знижується. У зв’язку з цим ципрофлоксацин слід приймати або за 1-2 години до, або принаймні через 4 години після прийому цих препаратів. Дане обмеження не стосується антацидів, що належать до класу блокаторів H 2 -рецепторів.

Харчові, у т. ч. молочні, продукти.

Кальцій у складі харчових продуктів незначною мірою впливає на абсорбцію. Однак слід уникати одночасного прийому ципрофлоксацину і молочних або збагачених мінералами продуктів (таких як молоко, йогурт, апельсиновий сік з підвищеним вмістом кальцію), тому що абсорбція ципрофлоксацину може знижуватись.

Пробенецид.

Пробенецид впливає на ниркову секрецію ципрофлоксацину. Одночасне застосування пробенециду та ципрофлоксацину призводить до підвищення концентрації ципрофлоксацину у сироватці крові.

Метоклопрамід.

Метоклопрамід прискорює всмоктування ципрофлоксацину (пероральної форми), в результаті чого досягнення максимальної концентрації у плазмі крові відбувається швидше. Не відзначено впливу на біодоступність ципрофлоксацину.

Омепразол.

Одночасне застосування ципрофлоксацину і лікарських засобів, що містять омепразол, призводить до незначного зниження C max і AUC ципрофлоксацину.

Вплив ципрофлоксацину на інші лікарські засоби.

Тизанідин.

Тизанідин не можна застосовувати одночасно з ципрофлоксацином (див. розділ «Протипоказання»). Відомо, що при одночасному застосуванні ципрофлоксацину і тизанідину збільшується концентрація тизанідину у плазмі крові (збільшення С max у 7 разів, діапазон – 4-21 раз; збільшення показника AUC – у 10 разів, діапазон – 6-24 рази). Зі збільшенням концентрації тизанідину в сироватці крові асоціюються гіпотензивні та седативні побічні реакції.

Метотрексат.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину можливе уповільнення тубулярного транспортування метотрексату, що може призводити до підвищення концентрації метотрексату в плазмі крові. При цьому може збільшуватися імовірність виникнення побічних токсичних реакцій, спричинених метотрексатом, тому їх одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Теофілін.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та теофіліну може призвести до небажаного підвищення концентрації теофіліну в сироватці крові, що у свою чергу, може спричинити розвиток побічних реакцій. У поодиноких випадках такі побічні реакції можуть загрожувати життю та навіть мати летальний наслідок. Тому при одночасному застосуванні ципрофлоксацину та теофіліну слід контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові та у разі необхідності знижувати його дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші похідні ксантину.

Після одночасного застосування ципрофлоксацину та кофеїну або пентоксифіліну (окспентифіліну) повідомлялося про підвищення концентрацій похідних цих ксантинів у сироватці крові.

Фенітоїн.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та фенітоїну може призвести до підвищення або зниження сироваткових концентрацій фенітоїну, тому рекомендується моніторинг рівнів препарату.

Циклоспорин.

Було визначено транзиторне підвищення креатиніну сироватки крові при одночасному застосуванні ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять циклоспорин. Тому необхідний частий (2 рази на тиждень) контроль концентрації креатиніну сироватки крові у цих пацієнтів.

Антагоністи вітаміну К.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К може посилюватися їх антикоагулянтна дія. Ступінь ризику може варіювати залежно від основного виду інфекції, віку, загального стану хворого, тому точно оцінити вплив ципрофлоксацину на підвищення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) складно. Слід здійснювати частий контроль МНВ під час та одразу після одночасного застосування ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину, аценокумаролу, фенпрокумону, флуїндіону).

Дулоксетин.

Повідомлялося, що одночасне застосування дулоксетину із сильними інгібіторами CYP450 1A2, такими як флувоксамін, може призвести до збільшення AUC і C max дулоксетину. Незважаючи на відсутність клінічних даних про можливу взаємодію з ципрофлоксацином, можна очікувати схожих ефектів при одночасному застосуванні вказаних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ропінірол.

Існують дані, що одночасне застосування ропініролу з ципрофлоксацином, інгібітором ізоензиму CYP450 1A2 помірної дії, призводить до підвищення С max і AUC ропініролу на 60 та 84 % відповідно. Моніторинг побічних ефектів ропініролу та відповідне корегування дози рекомендується здійснювати під час та одразу після одночасного застосування з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

Лідокаїн.

Було показано, що у здорових добровольців одночасне застосування ципрофлоксацину, помірного інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 1А2, і лікарських засобів, що містять лідокаїн, знижує кліренс внутрішньовенного лідокаїну на 22 %. Незважаючи на нормальну переносимість лікування лідокаїном, можлива взаємодія з ципрофлоксацином, що асоціюється з побічними реакціями, при одночасному застосуванні вказаних препаратів.

Клозапін.

Після одночасного застосування 250 мг ципрофлоксацину з клозапіном упродовж 7 днів сироваткові концентрації клозапіну і N-десметилклозапіну були підвищені на 29 і 31 % відповідно. Рекомендується здійснювати клінічний нагляд та відповідну корекцію дози клозапіну під час та одразу після одночасного застосування з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

Силденафіл.

C max і AUC силденафілу збільшилися приблизно в 2 рази у здорових добровольців після одночасного перорального застосування 50 мг силденафілу та 500 мг ципрофлоксацину. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому призначенні ципрофлоксацину із силденафілом та враховувати співвідношення ризик/користь.