Памифос концентрат, 3 мг/мл, 30 мл

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ПАМІФОС
(PAMIFOS)

Склад:

діюча речовина: pamidronic acid;

1 мл концентрату містить динатрію памідронату 3 мг, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без видимих частинок.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ M05B A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Динатрію памідронат – активна речовина препарату Паміфос – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв'язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися зв'язуванням памідронату з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини. Припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв'язок з кістковою тканиною як in vitro, так і in vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об'єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Паміфос, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівня креатиніну в сироватці крові.

Результати клінічних досліджень застосування Паміфосу хворим із кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Паміфос застосовували у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відзначалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відзначено, що у випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом Паміфосу відзначалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Пацієнти із хворобою Педжета, яка характеризується місцевими підвищеннями кісткової резорбції і формування змінами у кістковій тканині, добре реагували на лікування Паміфосом. Клінічна та біохімічна ремісія захворювання була продемонстрована на кістках сцинтиграфії, яка зменшує сечовий гідроксипролін та лужну фосфатази у сироватці крові, а також симптоматичне поліпшення.

Фармакокінетика.

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість із кальцифікованими тканинами. У період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відзначалось. Тому кальцифіковані тканини вважаються «місцем уявної елімінації» памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, після завершення інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а  в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Уявний період напіврозпаду памідронату у плазмі крові становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше

1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі крові становить приблизно 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату у процентному вираженні, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить винятково від ЖД Вокзалеарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми крові відносно незначне (приблизно 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення приблизно 20-55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незмінному стані. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15-180 мг), ні від швидкості інфузії (у межах 1,25-60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно

1,6  і  27 годин.  Загальний  плазмовий  кліренс  становить  приблизно 180 мл/хв,  а  нирковий  кліренс  –  54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Паміфосу у плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

• метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома) III стадії;
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до динатрію памідронату або до інших бісфосфонатів чи до будь-яких компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій .

ЖД Вокзалеісне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією.

Одночасне застосування інших бісфосфонатів, антигіперкальцемічних засобів та  кальцитоніну може призвести до гіпокальціємії з відповідними клінічними симптомами (парестезії, тетанія, артеріальна гіпотензія).

Не застосовувати одночасно з іншими біофосфонатами.

При комбінованому застосуванні Паміфосу і кальцитоніну у хворих із вираженою гіперкальціємією відзначався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію у сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції може бути збільшеним, якщо препарат застосовувати у комбінації з талідомідом.

Оскільки памідронат зв’язується з кістковою тканиною, теоретично він може перешкоджати проведенню сцинтиграфічного дослідження кісткової тканини.

Особливості застосування.

• Паміфос призначений тільки для внутрішньовенного застосування.
• Готовий розчин застосовувати негайно після розведення.
• Паміфос містить 0,65 ммоль натрію у максимальній дозі 90 мг. Це слід враховувати пацієнтам, яким потрібно контролювати вміст натрію в їжі.
• Не застосовувати Паміфос з іншими бісфосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчали.
• Судоми можуть виникати у пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, яким вводили інші електроліти.

Основні

Препарат Паміфос не слід вводити внутрішньовенно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії після попереднього розведення.

Перед застосуванням препарату Паміфос 3 мг/мл пацієнти мають обстежитися, щоб переконатися, що вони мають достатню кількість рідини в організмі. Це особливо важливо для пацієнтів, які отримують діуретики. Дуже важливо на початку лікування гіперкальціємії, що спровокована пухлиною, проведення внутрішньовенної регідратації для відновлення діурезу. Пацієнти повинні мати достатню кількість рідини в організмі перед і протягом усього лікування натрію памідронатом, але гіпергідратації слід уникати.

У ході проведення терапії препаратом Паміфос слід регулярно контролювати стандартні гіперкальціємозв’язані метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфатів у сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.

У деяких пацієнтів з гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, були спровоковані випадки судом через зміни в електролітному складі, пов'язані з цим захворюванням і з його ефективним лікуванням.

У пацієнтів із захворюваннями серця, особливо у літнього людей віку, додаткове сольове навантаження (введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування  інфузійного розчину) може спровокувати серцеву недостатність (гостру лівошлуночкову або хронічну). Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричиняти розвиток цього ускладнення.

Пацієнтам з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією обов’язково потрібні постійні консультації гематолога.

Безпека та ефективність памідронату динатрію для дітей та підлітків не встановлена.

Ниркова недостатність

Були повідомлення про погіршення ниркової функції (включаючи ниркову недостатність) через тривале застосування Паміфосу пацієнтам із множинною мієломою.

Бісфосфонати, у тому числі й Паміфос, пов’язують з токсичним впливом на нирки, який проявляється погіршанням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. У пацієнтів після прийому початкової або разової дози можливе погіршання функції нирок, яке прогресуватиме до ниркової недостатності і діалізу.

Препарат виділяється нирками у незміненому вигляді, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

Препарат не слід призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну