Онглиза таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
ОНГЛИЗА 
(ONGLYZA) 

Состав
действующего вещества : саксаглиптин;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг или 5 мг гидрохлорида саксаглиптина в перечислении на саксаглиптин;
другие составляющие : лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния и красители для 2,5 мг: Опадрай II белый, Опадрай II желтый, Опакод синий;
красители для 5 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий.
Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 2,5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписью 2.5 с одной стороны и надписью 4214 с другой, сделанные синими чернилами;
таблетки по 5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с надписью 5 с одной стороны и надписью 4215 с другой, сделанные синими чернилами.
Фармакотерапевтическая группа Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидилпептидазы (ингибитор ДПП-4). Саксаглиптин. Код A10B H03.
Фармакологические свойства
.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Саксаглиптин - высокомощный (Ки: 1,3 нМ) селективный оборотный конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом II типа применение саксаглиптина приводит к ингибированию ферментной активности ДПП-4 в течение 24-часового периода. После пероральной нагрузки глюкозой такое ингибирование ДПП-4 приводило к росту в 2-3 раза уровней циркулирующих активных гормонов-инкретинов, в том числе глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), снижения концентраций реактивности бета-клеток, что приводило к повышению концентраций инсулина и С-пептида. Усиленный выброс инсулина бета-клетками и снижение синтеза глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии за счет снижения концентраций глюкозы натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Клиническая эффективность и безопасность .
Всего в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. В этих исследованиях 634 пациента имели возраст от 65 лет, а 59 пациентов - от 75 лет. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после еды по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или доп сульфонилмочевиной и в сочетании с тиазолидиндионом (см. Таблицу 3). Очевидных изменений массы тела, ассоциированной с саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексу массы тела (ИМТ) на начальном уровне; более высокий уровень HbA1c ассоциировался с большим скорректированным средним изменением по сравнению с начальным уровнем при применении саксаглиптина.
Саксаглиптин в виде монотерапии .
Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 24 недели были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптина 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см. таблицу 3). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином .
Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптина в качестве дополнения к метформину продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n=186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=31), по сравнению с получавшими плацебо и метформин (n=15) составляло -0,8% в Неделю 102.
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформина по сравнению с сульфонилмочевиной в качестве дополнения к метформину .
52-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид, 5 мг с постепенным увеличением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5%-10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой группе лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптина и глипизида наблюдалось близкое по значению снижения по сравнению с начальным значением показателя HbA1c по результатам проведенного согласно протоколу анализа (-0,7% против -0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% у обоих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначалось исследуемое лечение, дал те же результаты. Саксаглиптин обеспечивал статистически значимую меньшую долю пациентов с гипогликемией, а именно - 3% (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) в группе глипизида.
У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение начального уровня массы тела по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (-1,1 кг против +1,1 кг).
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с ситаглиптином в качестве дополнения к метформину .
18-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне. После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин не уступал по эффективности ситаглиптина по отношению к среднему снижению от начального уровня HbA1c как для популяции согласно протоколу, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина по результатам первичного анализа согласно протоколу составило -0,5% (среднее и медианное значение) и -0,6% (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа, среднее снижение показателя составило -0,4% и -0,6% соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина с медианным снижением -0,5% для обеих групп.
Саксаглиптин в сочетании с метформином в качестве начальной терапии .
24-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8-12%), ранее не получавших никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптина 5 мг и метформина (n=306) обеспечила значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением монотерапии саксаглиптином (n=317) или метформином (n=317). Уменьшение показателя HbA1 от начального уровня до 24 недели наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение отмечалось у пациентов, начально имеющих показатель HbA1c ≥10% (см. Таблицу 3). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось до Недели 76. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=177) по сравнению с тем, плацебо (n=147), составляла -0,5% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом .
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5-10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной в фиксированной промежуточной дозе (глубенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до более высокой дозы глибенкламида (приблизительно у 92% пациентов в группе плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной). Саксаглиптин (n=250) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида до более высокой дозы (n=264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 недель. n=27), составляла -0,7% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии (с метформином или без ).
Всего 455 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации со стабильной дозой инсулина (в среднем на начальном уровне: 54,2 единицы) контролем гликемии (HbA1c ≥7,5% и ≤ 11%) на фоне только инсулина (n=141) или инсулина в комбинации со стабильной дозой метформина (n=314). Саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину с метформином (или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после 24 недель применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с метформином или без. Близкое по значению уменьшение показателя HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформина (-0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня показателя HbA1c сохранялось в группе добавления саксаглиптина к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с метформином или без недели 52. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина (n=244) по сравнению с плацебо 0,4% в Неделю 52.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии тиазолидов ндионом .
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионом (ТЗД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10,5%) на фоне лечения только ТЗД. Саксаглиптин (n=183) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 недель. 53), составляла -0,9% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной.
Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина (5 мг 1 раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной гликемии (HbA1c ≥7% и ≤10%). Саксаглиптин (n=127) обеспечивал значительное улучшение показателей Hb1Ac и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n=128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина по сравнению с плацебо составило -0,7% в Неделю 24.
Пациенты с нарушением функции почек .
12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили с целью оценки эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо у 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 пациентов в группе плаце). типа (HbA1c 7,0-11%) и нарушением функции почек (умеренным [n=90], тяжелым [n=41] или ТСНН (терминальная стадия почечной недостаточности) [n=39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемическое лечение (75,3% - инсулин и 31,2% - пероральные антигипергликемические средства; некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптина составило -0,9% в Неделю 12 (изменение HbA1c -0,4% для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптина (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с какими-либо гипогликемическими явлениями не отличалось для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, определяемое по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации или CrCL в Неделю 12 и Неделю 52, не наблюдалось.
Таблица 3. Ключевые результаты лечения препаратом Онглиза 5 мг/сут в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии

n=количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются данные.
¹ В группе плацебо происходило титрование глибенкламида от общей суточной дозы 7,5 мг до 15 мг.
² Среднее изменение от начального уровня с поправкой на значение на начальном уровне (ANCOVA).
³ p<0,0001 по сравнению с плацебо.
⁴ p=0,0059 по сравнению с плацебо.
⁵ p=0,0157 по сравнению с плацебо.
⁶ Титрование метформина от 500 до 2000 мг/сут при переносимости.
⁷ Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин+метформин и только метформин (p<0,0001).
⁸ Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин+метформин и только метформин.
Дети.
Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета II типа (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация о применении детям).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была сходной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Всасывание.
Саксаглиптин быстро всасывался после перорального приема в состоянии натощак с максимальными плазменными концентрациями (C _max ) саксаглиптина и его основного метаболита, достигаемыми в течение 2 и 4 часов (T _max ) соответственно. Значения Cmax _и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптина; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптина и его основного метаболита составляли 78 нг·ч/мл и 214 нг·ч/мл соответственно. Подходящие значения плазменной C _max равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты вариации для C _max и AUC саксаглиптина у одного пациента были ниже 12%.
Ингибирование активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптина в течение по меньшей мере 24 ч после перорального приема саксаглиптина объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.
Взаимодействие с едой .
Пища оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых людей. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывал изменений C _max и вызывал рост AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается C_max (T _max ), увеличивался примерно на 0,5 часа после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оцениваются как клинически незначимые.
Распределение .
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками in vitro  в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, маловероятно, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например, нарушение функции печени или почек) будут влиять на распределение саксаглиптина.
Биотрансформация.
Биотрансформация саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина также является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого составляет половину мощности саксаглиптина.
Вывод.
Средний период полувыведения из плазмы крови (t _1/2 ) саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t _1/2  для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболических путей. После перорального приема дозы 50 мг ¹⁴ C-саксаглиптина 24%, 36% и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~120 мл/мин), что в определенной степени свидетельствует об активном выведении почками. Значение почечного клиренса для основного метаболита было сравнимо с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации. Всего 22% принятого радиоактивного материала было обнаружено в кале, соответствующем фракции дозы саксаглиптина, выводимого в желчь и/или в виде неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта.
Линейность .
C _max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки ни одного уровня дозирования не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 до 400 мг не наблюдалась.
Особые категории пациентов .
Нарушение функции почек .
Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили для оценки фармакокинетики саксаглиптина после перорального приема в дозе 10 мг у пациентов с различной хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, которые классифицировали в зависимости от клиренса креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) как легкое (>50 - ≤80 мл/мин), умеренное (≥30 - ≤50 мл/мин) или тяжелое ( <30 мл/мин), а также пациенты с ТСНН на гемодиализе.
Степень нарушения функции почек не влияла на C _max саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку рост этой величины не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с ТСНН на гемодиализе значение AUC саксаглиптина и его основного метаболита было выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушение функции печени.
У пациентов с легким (класс А по Чайлду-Пью), умеренным (класс В по Чайлду-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлду-Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптина была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 - на 22%, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых людей.
Пожилые люди (≥ 65 лет).
У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) наблюдалась примерно на 60% больше AUC саксаглиптина, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Эта разница оценивается как клинически незначительная, поэтому коррекция дозы препарата Онглиза на основании возраста не рекомендуется.
Клинические характеристики
Показания
Препарат Онглиза показан взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа для улучшения контроля гликемии:
в виде монотерапии :
· пациентам с недостаточным контролем только с помощью диеты и физических упражнений, а также тем, кому не подходит метформин из-за наличия противопоказаний или непереносимости;
в виде двойной пероральной терапии в комбинации с :
· метформином, если метформин в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии;
· сульфонилмочевиной, если сульфонилмочевина в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии у пациентов, которым не подходит лечение метформином;
· тиазолидиндионом, если тиазолидиндион в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии у пациентов, которым подходит лечение тиазолидиндионом;
в виде тройной пероральной терапии в комбинации с :
· метформином и сульфонилмочевиной, если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает достаточный контроль гликемии;
в виде комбинированной терапии с инсулином (с метформином или без), если такая схема сама по себе вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает достаточный контроль гликемии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ или серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору дипептидилпептидазы 4 (ДПП4) (ДПП4) "Побочные реакции").
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Нижеследующие клинические данные свидетельствуют, что риск клинически значимых взаимодействий с применяемыми одновременно лекарственными средствами является низким.
Метаболизм саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in  vitro саксаглиптин и его основной метаболит не приводили ни к ингибированию CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 2C6. В исследованиях с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значимых изменений фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов (этинилестрадиола и норгестимата), дилтиазема или кет.
При одновременном применении саксаглиптина с умеренно мощным ингибитором CYP3A4/5 дилтиаземом C _max и AUC саксаглиптина возрастали соответственно на 63% и в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44% и 34% соответственно.
При одновременном применении саксаглиптина с мощным ингибитором CYP3A4/5 кетоконазолом C _max и AUC саксаглиптина возрастали на 62% и в 2,5 раза соответственно, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95% и 88% соответственно.
При одновременном применении саксаглиптина с мощным индуктором CYP3A4/5 рифампицином C _maxи AUC саксаглиптина снижались на 53% и 76% соответственно. Экспозиция активного метаболита и ингибирование активности ДПП4 плазмы крови в пределах интервала дозирования не претерпевали изменений под влиянием рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение саксаглиптина и индукторов CYP3A4/5, кроме рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не изучалось и может приводить к снижению плазменной концентрации саксаглиптина и увеличению концентрации его основного метаболита. При одновременном применении саксаглиптина и мощных индукторов CYP3A4 необходим тщательный контроль гликемии.
Воздействие курения, диеты, продуктов растительного сырья и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучали.
Общие
.
Препарат Онглиза не следует применять пациентам с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Онглиза не заменяет инсулин у пациентов, нуждающихся в лечении инсулином.
Панкреатит .
В процессе послерегистрационного наблюдения случались спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита: непрерывная сильная боль в животе. После отмены лечения саксаглиптином симптомы панкреатита проходили. При подозрении на панкреатит применение препарата Онглиза и других потенциально подозреваемых лекарственных средств следует прекратить.
Нарушение функции почек .
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек рекомендуется однократная коррекция дозировки. Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек и не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которым необходим гемодиализ. Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Онглиза и в соответствии со стандартами лечения - в дальнейшем следует периодически проводить обследование почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени .
Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»).
Применение с лекарственными средствами с известной способностью вызывать гипогликемию .
Как известно, сульфонилмочевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому при применении в комбинации с препаратом Онглиза может возникнуть потребность в уменьшении доз сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.
Реакции гиперчувствительности.
Препарат Онглиза не следует применять пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибиторам дипептидилпептидазы 4 (ДПП 4).
В процессе послерегистрационного наблюдения, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, на фоне применения саксаглиптина наблюдались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности к саксаглиптину, следует прекратить прием Онглиза, оценить другие потенциальные причины явления и применить альтернативное лечение сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).
Пациенты пожилого возраста.
Опыт применения препарата пациентам от 75 лет очень ограничен, поэтому в случае лечения пациентов этой категории необходима осторожность (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Со стороны кожи.
В доклинических токсикологических исследованиях на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Хотя частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышена, опыт применения препарата пациентам с кожными осложнениями сахарного диабета ограничен. Описаны послерегистрационные сообщения о сыпи на фоне применения класса ингибиторов ДПП4. Сыпь указана также как нежелательное явление (НЯ) препарата Онглиза (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому в процессе рутинного лечения препаратом пациентов с диабетом рекомендуется проводить мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или сыпь.
Сердечная недостаточность .
Опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью I-II класса согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) ограничен, а опыт применения саксаглиптина в клинических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса при NYHA отсутствует.
Пациенты с нарушением функции иммунной системы .
Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки препарата Онглиза. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина у таких пациентов не установлены.
Применение с мощными индукторами CYP3A4 .
Применение таких индукторов CYP3A4 как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин может снижать сахароснижающий эффект препарата Онглиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) ограничен. В исследовании SAVOR было замечено небольшое повышение частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с показателем в группе плацебо, хотя причинно-следственной связи установлено не было. Результаты дополнительного анализа не указывали на отличие эффекта в зависимости от класса по классификации NYHA. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с известными факторами риска госпитализации из-за сердечной недостаточности, такими как наличие в анамнезе сердечной недостаточности или умеренного или тяжелого нарушения функции почек. Пациентам следует предупредить о характерных симптомах сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах.
Артралгия
В течение послерегистрационного периода поступали сообщения о случаях боли в суставах, иногда тяжелых, на фоне применения ингибиторов ДПП-4. После прекращения применения выраженность симптомов уменьшалась. У некоторых пациентов наблюдался рецидив симптомов после возобновления терапии тем же или другим ингибитором ДПП-4. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии или спустя более длительный промежуток времени. В случае сильных болей в суставах целесообразность продолжения терапии следует оценивать в индивидуальном порядке.
Лактоза .
Таблетки содержат моногидрат лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность .
Применение саксаглиптина беременным женщинам не изучалось. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Онглиза нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть неотложная потребность.
Кормление грудью .
Неизвестно, экскретируется ли саксаглиптин в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что саксаглиптин и/или его метаболит экскретируется в молоко. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Решения о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность .
Влияние саксаглиптина на фертильность человека не изучалось. Влияние на фертильность наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших препарат в высоких дозах, что вызывало явные признаки токсичности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими  механизмами.
Препарат Онглиза может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Никакие специальные исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако, управляя транспортными средствами или работая с механизмами, следует учитывать вероятность головокружения, о котором сообщалось в исследованиях саксаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей при применении препарата Онглиза в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызвать гипогликемию (например инсулин, сульфонилмочевина).
Способ применения и
дозы .
Рекомендованная доза Онглиза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Таблетки Онглиза нельзя делить или разрезать. Если применять Онглиз в сочетании с инсулином или сульфонилмочевиной, может потребоваться меньшая доза инсулина или сульфонилмочевины, чтобы снизить риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).
Безопасность и эффективность саксаглиптина в виде тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.
Особые категории пациентов .
Пожилые люди (≥ 65 лет) .
Коррекция дозировки только по возрасту не рекомендуется. Опыт применения препарата пациентам от 75 лет очень ограничен, поэтому в случае лечения пациентов этой категории необходима осторожность (см. также разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек .
Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции почек легкой степени не рекомендуется.
У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу Онглиза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки.
Опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек очень ограничен. Следовательно, саксаглиптин следует с осторожностью использовать в данной популяции. Онглиза не рекомендована пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которым необходим гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»).
Поскольку дозу препарата Онглиза следует ограничивать 2,5 мг на основе функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Онглиза и, согласно стандартам лечения, обследование почек следует периодически проводить в дальнейшем (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика» »).
Нарушение функции печени .
Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Саксаглиптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).
Способ применения .
Препарат Онглиза принимать независимо от еды в любое время дня. Если прием дозы пропущен, препарат следует принять сразу, как только пациент об этом упомянет. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.
Дети.
Безопасность и эффективность применения детям не установлены, поэтому Онглиз не следует применять детям. Данные отсутствуют.
Передозировка
Доказано, что препарат Онглиза является безопасным и хорошо переносимым и не оказывает клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений при пероральном применении в дозах до 400 мг в сутки в течение 2 недель (в 80 раз выше рекомендуемой дозы). В случае передозировки следует назначить соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит можно выводить путем гемодиализа (23% дозы в течение 4 ч).
Побочные реакции
Обобщенный профиль безопасности
В плацебо-контролируемых исследованиях чаще всего зарегистрированными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥ 5% пациентов, получавших Онглиз в дозе 5 мг, и с большей частотой, чем в группе применения плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей (7 ,7%), инфекции мочевых путей (6,8%) и головные боли (6,5%).
В общей сложности 4148 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, из которых 3021 получал Онглизу, были рандомизированы в шесть дважды слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности, проведенных с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии. В рандомизированных, контролируемых, дважды слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт послерегистрационного применения) более 17 000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получали лечение препаратом Онглиза.
По результатам объединенного анализа данных 1681 пациента с диабетом 2-го типа, из которых 882 принимали Онглиз в дозе 5 мг, рандомизированного до пяти дважды слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на контроль. гликемии, общая частота нежелательных явлений на фоне применения саксаглиптина в дозе 5 мг была подобна частоте в группе плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений в группе применения саксаглиптина в дозе 5 мг встречалось чаще, чем в группе плацебо (3,3% и 1,8% соответственно).
Табличный список нежелательных реакций
Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 5% пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и чаще, чем в группе плацебо, или реакции, зарегистрированные у ≥ 2% пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥ 1% с большей частотой, чем в группе плацебо, по результатам объединенного анализа данных пяти исследований контроля гликемии и дополнительного активно контролируемого исследования начальной комбинированной терапии с метформином, приведены в таблице 1.
Нежелательные реакции перечислены по системно-органным классам и абсолютной частоте. По частоте реакции распределены следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), редкие (≥ 1/1000 до 1/100), жидкие (≥ 1/10000 до 1/1000) , очень редкие (< 1/10000), и неизвестной частоты (частоту невозможно определить по имеющимся данным).
Таблица 1. Частота нежелательных явлений по системно-органным классам по данным клинических исследований и опыта послерегистрационного применения

¹ В том числе саксаглиптин как дополнение к метформину и в составе начальной комбинированной терапии с метформином.
² Только при начальной комбинированной терапии.
³ Статистически значимой разницы с группой плацебо не наблюдалось. Случаи подтвержденной гипогликемии были нечастыми в группе применения Онглизы в дозе 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%).
⁴ Частота диареи составила 4,1% (36/882) в группе применения саксаглиптина 5 мг и 6,1% (49/799) в группе плацебо.
⁵ На фоне начальной комбинированной терапии с метформином миалгия зарегистрирована нечасто.
^† Нежелательные реакции были обнаружены в период послерегистрационного наблюдения.
^‡ См. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».
*Явление также зарегистрировано в период послерегистрационного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).
Результаты исследования SAVOR
К испытанию SAVOR были набраны 8240 пациентов, принимавших Онглиз в дозе 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, и 8173 пациента, получавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений в группе применения Онглизы в этом исследовании была подобна частоте в группе плацебо (72,5% и 72,2% соответственно).
Частота случаев подтвержденного панкреатита в популяции пациентов, которым было назначено лечение (intent-to-treat), составляла 0,3% как в группе применения Онглиза, так и в группе применения плацебо.
Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группе применения Онглиза и в группе применения плацебо.
Общая частота сообщений о случаях гипогликемии (по данным дневников пациентов) составила 17,1% в группе применения Онглиза и 14,8% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне лечения были зарегистрированы случаи серьезной гипогликемии (определяемой как явление, требующее помощи другого человека), в группе саксаглиптина была больше, чем в группе плацебо (2,1% и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии, отмеченный в группе применения саксаглиптина, наблюдался преимущественно у пациентов, которые на исходном этапе применяли препараты сульфонилмочевины, но не у тех, кто на исходном этапе получал монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии угрожал преимущественно пациентам с исходным уровнем A1C <7%.
Сниженное количество лимфоцитов было зарегистрировано у 0,5% пациентов группы применения Онглизы и у 0,4% пациентов группы применения плацебо.
Госпитализация из-за сердечной недостаточности в группе саксаглиптина встречалась чаще (3,5%), чем в группе плацебо (2,8%), с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо [соотношение рисков (ср.) = 1,27; 95% ДИ: 1,07, 1,51); P=0,007].
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии подсчитывалась по всем сообщениям о гипогликемии; сопутствующего измерения уровня глюкозы не требовалось.
При применении препарата в качестве дополнения к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составляла 10,1% в группе Онглиза в дозе 5 мг и 6,3% в группе плацебо.
При применении препарата в качестве дополнения к инсулину (с метформином или без) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составляла 18,4% в группе Онглизы в дозе 5 мг и 19,9% в группе плацебо.
Результаты лабораторных исследований
В клинических исследованиях частота таких нежелательных явлений как изменения лабораторных показателей была сходной у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и у тех, кто получал плацебо. Наблюдалось небольшое уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. Согласно результатам анализа совокупных данных плацебо-контролируемых исследований среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов составило примерно 100 клеток/мкл по сравнению с показателями группы плацебо при исходном абсолютном количестве лимфоцитов примерно 2200 клеток/мкл. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном применении препарата в течение до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническая значимость такого понижения количества лимфоцитов по сравнению с показателями группы плацебо неизвестна.
Сообщения о подозрении на нежелательные реакции
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы/рисков, связанных с применением препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
Срок годности
- 3 года.
Хранить
при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска По рецепту.
Производитель
1. Бристол-Майерс Сквибб С.Р.Л./Bristol Myers Squibb Srl
2. АстраЗенека ЮК Лимитед/AstraZeneca UK Limited.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
1. Лок. Фонтана дель Черазо-03012, Ананьи (ФР), Италия/
Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Анагни (FR), Италия.
2. Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания/
Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Великобритания.