Этопозид-Мили концентрат для р-ра д/инф. 20 мг/мл (200 мг) по 10 мл №1 во флак.

Состав
действующее вещество: etoposide; В 1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый*, полиэтиленгликоль 300, лимонная кислота, безводная; полисорбат 80, этанол 96%**.
Содержание спирта бензилового в препарате составляет 30 мг.
**содержание этанола в препарате составляет 30,5% по объему.

Лекарственная форма
Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или немного желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.
Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (разрезающий ДНК фермент) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однониточные и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, приводя к гибели клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинов, он не влечет за собой накопление клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная межсубъектная вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Показания
Мелкоклеточный рак легких.
Несеминомная карцинома яичка.
Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
Палиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата.
Тяжелые нарушения функции печени.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина – 15 мл/мин).
Выраженное угнетение функции костного мозга.
Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).
Острые инфекции.
Применение вакцины от желтой лихорадки или других вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов этопозида на кожу и слизистые. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды.
В Беременном медицинском персонале нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации цитотоксических отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в том числе циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.
Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы кр.актеры, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период – медианное время развития лейкемии было примерно 32 мес.
Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамины или плазмозаменители, по выбору врача. Повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией, наблюдался при применении встроенных в инфузионную систему фильтров (in-line filters) при введении этопозида. Не следует использовать встроенные в инфузионную систему фильтры (in-line filters). Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин.), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций подвергаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно, с оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью необходимо регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид-Мили содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м2 пациент с площадью тела 1,6 м2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать, назначая препарат пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопен.
Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при продолжительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется начинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Острая почечная недостаточность

Сообщали о случаях обратимой ОПН, преимущественно у детей, которым для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток применяли высокие дозы этопозида (2220 мг/м2 или 60 мг/кг) в сочетании с общим облучением. Функцию почек следует оценивать до и после введения этопозида до полного восстановления.

Нарушение функции почек

Пациентам с умеренными (клиренс креатинина от 15 до 50 мл/мин) или тяжелыми (клиренс креатинина <15 мл/мин) нарушениями функции почек, проходящих гемодиализ, этопозид следует применять в более низкой дозе (см. раздел « применения и дозы. Необходимо определить гематологические параметры и корректировать дозу в последующих циклах исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки.свитка плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.
Во время лечения препаратом пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.
Поскольку этопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в том числе циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.
Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.
Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.
Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например левамизола гидрохлоридом), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.
Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия
При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Способ применения и дозы
Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может возникнуть гипотензия.

Прямо перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Затем разбавленный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры по предотвращению экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение

5 дней подряд. Поскольку этопозид ингибирует функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.
Дозировка препарата этопозид следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов в комбинации или результатов предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Следует начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов не меньше 1500/мм3 (1,5 × 109/л), а количество тромбоцитов ― за 100 000/мм3 (100 × 109/л), кроме случаев, когда падение показателей вызвано новообразованиями.

Модификацию дозирования после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов меньше 500/мм3 (0,5 times; 109/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов есть менее 25 000/мм3 (25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениямифункции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Клиренс креатинина
Процент стандартной дозы
> 50 мл/мин 100%
15―50 мл/мин 75%
< 15 мл/мин Лечение этопозидом противопоказано. В дальнейшем дозировка должна основываться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Пока нет данных по оптимальной дозировке в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина – 15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы в этой группе.

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата детям достаточно не изучены.
Учитывая ограниченный опыт применения препарата детям, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Передозировка Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г/м2 поверхности тела в течение трех дней повлекло за собой тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах выше рекомендованных. Специфический антидот этопозида неизвестен. При передозировке назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Побочные реакции. Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции* и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.

*включая оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и других оппортунистических инфекций.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).
Изменения со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.
Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли (часто с летальным исходом).
Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги (эпизодически связанные с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности (в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, кружева, головокружение занятие конечностей, головная боль.

Изменения со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.
Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца, патологические изменения на электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение (при снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется); артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введение препарата); флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит); боли в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.
Гепатобилиарные расстройства: поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции, повышения уровней печеночных ферментов, повышения уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилируб.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, кожная сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса ― Джонсона, токсический эпидермальный алопеция, зуд, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращение симптомов лучевого дерматита.
Изменение со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции, повышения уровня мочевины и креатинина, ОПН.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные расстройства и местные реакции: астения, общее недомогание, экстравазация (с токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.

Особенности применения
Концентрат для раствора для инфузий Этопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.
Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя приступать к восстановлению нормальной функции костного мозга.

Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными во избежание экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать место введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять пациентами с количеством нейтрофилов < 1 500/мм3 (1,5 × 109/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм3 (100 × 109/л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Следует провести модификацию дозировки после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов меньше 500/мм3 (0,5 times; 109/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм3 (25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозидосодержащих препаратов.
Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с дальнейшим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм3, а тромбоцитов – менее 50000/мм3 лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов 4000/мм3, тромбоцитов 10000). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические характеристики нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможны анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тоскость и рвота отмечаются у 30-40% пациентов. Применение антиэметиков позволяетэншить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также или химиотерапию.

В единичных случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида. 2000 мг/м2 поверхности тела.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период – медианное время развития лейкемии было примерно 32 мес.
Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамины или плазмозаменители, по выбору врача. Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин.), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций подвергаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно, с оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью необходимо регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид-Мили содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м2 пациент с площадью тела 1,6 м2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать, назначая препарат пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопен.
Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при продолжительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется начинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Есть основания считать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.
Во время лечения препаратом пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска дл.я плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.
Поскольку этопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Срок годности
2 года.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость
Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид-Мили, 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Побочные эффекты Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).
Изменения со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.
В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.

Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли (часто с летальным исходом).
Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги (эпизодически связанные с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности (в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение занятие конечностей, головная боль.

Изменения со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.
Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца, патологические изменения на электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение (при снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется); артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; дртерстициальный пневмонит/легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит); боли в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.
Гепатобилиарные расстройства: поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции, повышения уровней печеночных ферментов, повышения уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилируб.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, кожная сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса ― Джонсона, токсический эпидермальный алопеция, зуд, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращение симптомов лучевого дерматита.
Изменения со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня азота мочевины и креатинина, боли в пояснице.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные расстройства и местные реакции: астения, общее недомогание, экстравазация (с токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.

Упаковка
Концентрат для раствора для инфузий в стеклянных флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200 мг/10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Венус Ремедис Лимитед.
Местонахождение производителя и адрес его деятельности.
Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Заявитель
Мили Хелскере Лимитед.
Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.