Джардинс таблетки, п/плен. обол. по 10 мг №30 (10х3)

Состав
действующее вещество: эмпаглифлозин; 1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S10» на другой;

таблетки по 25 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S25» на другой.

Фармакотерапевтическая группа
Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код ATХ A10B К03.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКТГ-2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным в отношении НЗКТГ-2 по сравнению с НЗКТГ-1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы. НЗКТГ-2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или слишком низкая. В качестве основного транспортера он отвечает за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией отфильтровывается и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путем этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗКТГ-2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозировки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному понижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции -клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению АД.

Эмпаглифлозин также уменьшает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая увеличение канальцево-клубочковой обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение пред/постнагрузки сердца и предупреждение симпатической активности, а также снижение нагрузки на стенки левого желудочка, о чем свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP, которые могут оказать благоприятное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию, а также сохранение структуры и функции почек. Другие эффекты, такие как увеличение гематокрита, снижение массы тела и АД, могут дополнительно способствовать получению пользы для сердца и почек.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.
ном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического АД. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Двойное слепое плацебо - контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг и применения плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин преобладал плацебо во избежании смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением риска сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сравнимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта в значительной степени не зависит от гликемического контроля или функций почек, которая, как правило, у всех категорий пациентов характеризовалась показателем рШК мин/1,73 м2 и выше в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составлял 0,61 (95% ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с группой плацебо (18) ,8%).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ВР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28 ,8%).

Сердечная недостаточность

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и пониженной фракцией выброса

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-reduced) было проведено с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) и пониженной фракцией выбросов. ;40%) для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого эпизода подтвержденной сердечно-сосудистой (СС) смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОСН). Возникновение наклона изменения подтвержденной ОСН (первой и повторной) и рШКФ (ХХН-EPI) относительно исходных значений были включены в подтверждающее испытание. Лечение сердечной недостаточности в начале исследования включало применение ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина II/ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (88,3%), бета-блокаторов (94,7%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (71, 95,0%).
Около 1863 пациентов было рандомизировано в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867). Медиана продолжительности лечения составила 15,7 месяцев. Тестируемая популяция включала 76,1% мужчин и 23,9% женщин, средний возраст которых составлял 66,8 лет (диапазон: 25-94 лет); 26,8% пациентов были старше 75 лет. 70,5% исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 18,0% - монголоидной расы и 6,9% - негроидной расы/афроамериканцы. К моменту рандомизации 75,1% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 24,4% сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA и 0,5% - сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA. Среднее значение ФВЛЖ составило 27,5%. В начале исследования средняя рЖКФ составляла 62,0 мл/мин./1,73 м2, а среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) – 22 мг/г. Около у половины пациентов (51,7%) рЖКФ составляла 60 мл/мин/1,73 м2, у 24,1% - от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2, у 18, 6% - от 30 до 45 мл/мин./1,73 м2 и у 5,3% - от 20 до 30 мл/мин/1,73 м2.

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность щдо снижения риска первичной комбинированной конечной точки - СС смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск ОСН (первой и повторной), а также значительно снижал скорость уменьшения рЖ


Результаты относительно первичной объединенной конечной точки в целом соответствовали отношению рисков (ВР) ниже 1 во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью, с сахарным диабетом 2 типа или без него и с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. (не ниже расчетной скорости клубочковой фильтрации (рККФ) 20 мл/мин/1,73 м2).

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса

Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Preserved) было проведено с участием 5 988 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) и сохраненной фракцией выброса (ФВЛЖ и 40%) для оценки эффективности и безопасности применения ЭМПА. дозе 10 мг 1 раз в сутки как дополнение к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистого заболевания или подтвержденной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Подтвержденная госпитализация по поводу СН (первая и повторная) и наклон изменения рШКФ (CKD-EPI) от исходного уровня были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (80,7%), бета-блокаторы (86,3%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5%) и диуретики (8 ).

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность по снижению риска первичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск возникновения госпитализации по поводу СН (первичной и повторной) и значительно замедлял скорость снижения рЖКФ.
Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определенных подгрупп, классифицированных, например, по ФВЛЖ, статусу сахарного диабета или функции почек (до 20 мл/мин/1,73 м2).

Хроническая болезнь почек

Рандомизированное двойно слепое плацебо-контролируемое исследование применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки (EMPA-KIDNEY) проводилось при участии 6609 пациентов с хронической болезнью почек (рШКФ 20–5 мл/3/7; м2 или рЖКФ ≥ 45 ‒ < 90 мл/мин/1,73 м2 при соотношении альбумин/креатинин мочи (UACR) ≥ Первичной конечной точкой было время до первого случая прогрессирования заболевания почек (устойчивое снижение 40% рШКФ с момента рандомизации, стойкая рШКФ 10 мл/мин/1,73 м, терминальная стадия болезни почек или смерть от болезни почек) или смерть от СС заболевание. Первый случай госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от СС заболевания, госпитализация по какой-либо причине (первая и повторная) и смерть по всем причинам были включены в подтверждающее испытание.
Лечение в начале исследования включало применение ингибитора РАС 85,2% ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина II.
При 3304 пациентах были рандомизированы в группу применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (плацебо - 3305). Медиана продолжительности лечения составила 24,3 месяца. Исследуемая популяция включала 66,8% мужчин и 33,2% женщин, средний возраст которых составлял 63,3 года (диапазон 18–94 года), 23,0% пациентов были старше 75 лет. 58,4% исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 36,2% - монголоидной расы и 4,0% - негроидной расы/афроамериканцы.

В начале исследования средняя рЖКФ составляла 37,3 мл/мин/1,73 м2, у 21,2% пациентов рШКФ составила ≥ 45 мл/мин/1,73 м2, в 44,3% - от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м2 и в 34,5% - < 30 мл/мин/1,73 м2, включая 254 пациентов с рЖКФ – 20 мл/мин/1,73 м2. Среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) составляло 329 мг/г, у 20,1% пациентов UACR составило < 30 мг/г, в 28,2% - от 30 до 100%. 300 мг/г, в 51,7% - > 300 мг/ч; и у 41,1% - < 200 мг/ч. Основными причинами ХХН были диабетическая нефропатия/диабетическая почечная недостаточность (31%), гломерулярная болезнь (25%), гипертоническая болезнь/реноваскулярная болезнь (22%) и другие/неизвестные причины (22%).

Эмпаглифлозин преобладал плацебо в снижении риска первичной комбинированной конечной точки, включавшей прогрессирование заболевания почек или смерть от СС заболевания. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по любой причине (первой и повторной).
Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определенных подгрупп, классифицированных по рЖКФ, основной причиной болезни почек, статусом сахарного диабета или применением ингибиторов.РАС. Преимущества лечения были более очевидны у пациентов с высоким уровнем альбуминурии.
Во время лечения рЖКФ со временем снижалась медленнее в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Эмпаглифлозин замедлил годовую скорость снижения рЖКФ по сравнению с плацебо на 1,37 мл/мин/1,73 м2/год (95% ДИ 1,16, 1,59), на основе предварительного анализа всех измерений рШКФ, сделанных во время 2-месячного визита в заключительный контрольный визит. Пациенты, получавшие эмпаглифлозин, наблюдали начальное снижение рЖКФ, которое вернулось к начальному уровню после прекращения лечения, как было продемонстрировано в нескольких исследованиях эмпаглифлозина, подтверждая, что гемодинамические изменения играют роль в остром воздействии эмпаглифлозина на рШКФ.

Дети

Сахарный диабет 2 типа
Клиническая эффективность и безопасность эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучалась у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании. (DINAMO) в течение 26 недель с продлением безопасного периода до 52 недель.

Основное лечение, как дополнение к диете и физическим упражнениям, включало метформин (51%), комбинацию метформина и инсулина (40,1%), инсулин (3,2%) или ни одного (5,7%).

Скорректированное среднее изменение HbA1c на 26 неделе между эмпаглифлозином (N=52) и плацебо (N=53) - 0,84% было клинически и статистически значимым (95% ДИ -1,50, -0,19; p= 0,0116).

Кроме того, лечение эмпаглифлозином по сравнению с плацебо привело к клинически значимому скорректированному среднему изменению глюкозы в плазме крови натощак - 35,2 мг/дл (95% ДИ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль /л (-3,25, – 0,65)).

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований лекарственного средства ДЖАРДИНС во всех подгруппах детей с хронической болезнью почек и сердечной недостаточностью (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы).

Фармакокинетика.

Всасывание
Фармакокинетика эмпаглифлозина широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 ч после приема препарата. После этого концентрация в плазме крови снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в покое составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина 25. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в покое после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.
Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния: AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпоглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не обнаруживались. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Вывод

Терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность для клиренса перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в покое достигали 5 дозы. Согласуется с периодом полувыведения, до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в покое. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) и мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизменениином виде выводилась с калом и около половины меченого вещества в неизмененном виде выводилось с мочой.

Специальные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функций почек (рЖКФ 30-90 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией болезни почек (ТСХН) AUC эмпаглифлозина 18%, 20%, 66% и 48% соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функций почек, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлда - П AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax − , по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол
Стать не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10-18 лет с сахарным диабетом 2 типа.

Педиатрическое исследование Фазы 3 изучало фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c от исходного уровня) эмпаглифлозина 10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг у детей и подростки от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа. сравнимой у взрослых, детей и подростков.

Наблюдаемые средние минимальные геометрические концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часа после введения в равновесном состоянии составляли 26,6 нмоль/л и 308 нмоль/л с эмпаглифлозином 10 мг однократно ежедневно и 67,0 нмоль/ /л с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз в день.

Показания
Сахарный диабет 2 типа

ДЖАРДИНС показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам:
Как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;
в дополнение к другим лекарственным средствам для лечения диабета.
Результаты исследований комбинации терапий, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистых и почечных событий и исследуемых популяций смотрите в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»&"

Сердечная недостаточность

ДЖАРДИНС показан взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

ДЖАРДИНС показан взрослым для лечения хронической болезни почек.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличить риск гипогликемии. «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарствих средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин транспортируется с участием Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфоглюкуроносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме крови на 26% и увеличению AUC на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (в том числе индукции рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Сопутствующее лечение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если индуктор ферментов UGT должен быть одновременно введен, мониторинг гликемического контроля для оценки реакции на ДЖАРДИНС целесообразно.
Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозин повышался на 15%, а AUC уменьшался на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение на Cmax на 75% на уменьшение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно было сходным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рарапамила гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками и снижать уровень лития в крови. После начала приема эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациент должен быть направлен врачу, который назначил препараты лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформу CYP450. Эмпоглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующими введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин повлечет за собой взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp и эмпаглифлозина обусловило до 6% увеличение AUC и 14% увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощение считается маловероятным.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфара пероральных контрацептивов

Дети

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Особенности применения
Общее

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. «Кетоацитоз» в разделе «Особенности применения»).

Кетоацидоз

У пациентов с диабетом, применявших ингибиторы НЗКТГ-2 (включая эмпаглифлозин), сообщалось о случаях кетоацидоза, в частности о случаях с угрозой для жизни и летальных исходах. В нескольких случаях кетоацидоз проявлялся атипично, только с умеренным увеличением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность кетоацитоза. Хотя кетоацидоз менее вероятен у пациентов без сахарного диабета, случаи также были зарегистрированы у таких пациентов.

Необходимо учитывать риск кетоацитоза при таких неспецифических симптомах, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, осложнение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов следует немедленно проверить по поводу развития кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Если у пациента подозреваетили диагностирован кетоацидоз, следует немедленно прекратить применение эмпаглифлозина.
В случае госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или в случае возникновения серьезных острых заболеваний лечение нужно прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерение уровня кетонов в моче приоритетнее определения их в крови. Лечение эмпаглифлозином можно восстановить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.
Перед началом применения эмпаглифлозина в анамнезе пациента следует рассмотреть факторы, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу.

Высокий риск кетоацидоза могут иметь пациенты с низкой функцией β-клеток (например, в случае сахарного диабета 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, для которых дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы НЗКТГ-2 следует применять с осторожностью.

Восстановление терапии ингибиторами НЗКТГ-2 для пациентов с кетоацитодом, который наблюдался ранее во время лечения ингибиторами НЗКТГ-2, не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий кетоацидоз.
ДЖАРДИНС не следует применять для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные из программы клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты кетоацидоза при применении эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Почечная недостаточность

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином пациентам с рШКФ. 20 мл/мин/1,73 м2.

У пациентов с рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг (см. раздел Способ применения и дозы).

Эффективность эмпаглифлозина по снижению уровня глюкозы зависит от функции почек и снижается у пациентов с рЖКФ. 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует у пациентов с

рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Мониторинг функций почек

Рекомендуется провести оценку функций почек следующим образом:

до начала применения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, то есть по крайней мере 1 раз в год (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»
до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказать неблагоприятное влияние на функции почек.
Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости

Учитывая механизм действия ингибиторов НЗКТГ-2, осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел Фармакодинамика). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение АД, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, применяющим антигипертензивные лекарственные средства и имеющим гипотонию в анамнезе, или пациентам в возрасте от 75 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (таких как желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим эмпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты , включая уровень гематокрита) и применение электролитов Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином до устранения потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Большинство таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, имели побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости, по сравнению с пациентами группы плацебо (см. раздел Побочные реакции). Поэтому необходимо особое внимание к объему межклеточной жидкости в случае одновременного применения лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (например диуретиков, АПФ-ингибиторов).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Были выявлены случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел Побочные реакции). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения.ния эмпаглифлозином пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурн)

Были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известной как гангрена Фурн) у женщин и мужчин с сахарным диабетом, принимавших ингибиторы НЗКГТ-2. Гангрена Фурн - это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков.
У пациентов следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. В случае подозрения на гангрену Фурн препарат ДЖАРДИНС следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутация нижних конечностей
В исследовании с другим ингибитором НЗКТГ-2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги). Неизвестно, является ли этот эффект общим для соответствующего класса лекарственных средств. Необходимо посоветовать пациентам с сахарным диабетом проводить профилактическое лечение заболеваний стоп.

Поражение печени
При клинических исследованиях были сообщения о поражении печени при применении эмпаглифлозином. Причинно-следственная связь между эмпаглифлозином и поражением печени не установлена.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдается во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»).

Хроническая болезнь почек

Пациенты с альбуминурией могут извлечь больше пользы от лечения эмпаглифлозином.

Инфильтративная болезнь или кардиомиопатия такоцубо

Применение эмпаглифлозина пациентам с инфильтративной болезнью или кардиомиопатией такоцубо специально не изучалось. Поэтому эффективность таких пациентов не установлена.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих ДЖАРДИНС тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с содержанием 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ недостоверны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ-2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Лактоза
Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий
Одна таблетка лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть это лекарственное средство почти свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность Данных по применению эмпаглифлозина беременным женщинам нет. В качестве меры пресечения желательно избегать применения препарата Джардинс в период беременности.

Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Препарат Джардинс не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция
Исследования влияния препарата Джардинс на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ДЖАРДИНС имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует информировать о риске гипогликемии, если ДЖАРДИНС применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.

Способ применения и дозы
Дозировка
Сахарный диабет 2 типа Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. Для пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и имеющих рЖКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и требуют более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг (см. информацию ниже и раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Хроническая болезнь почек Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина в сутки.

Все показания Когда эмпаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах, для того чтобы уменьшитьти риск гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент упомянет, однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов с рЖКФ. 20 мл/мин/1,73 м2.

У пациентов с рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа эффективность эмпаглифлозина по снижению уровня глюкозы снижается при рЖКФ. 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует при рЖКФ – 30 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, если рЖКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, в случае необходимости следует рассмотреть вопрос о дополнительном сахароснижающем лечении (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и « ;).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому этот препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. Фармакологические свойства).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Способ применения
Таблетки можно принимать с едой или без еды, запивая водой, не разжевывая.

Дети.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки. Для пациентов, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и требуют дополнительного контроля гликемии, доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Нет данных о детях с рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и детей младше 10 лет.

Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или для лечения хронической болезни почек детям (до 18 лет) не изучалась. Препарат не применяют в этой категории пациентов.

Передозировка
Симптомы

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не обусловили никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Выявленное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения человеку доз выше 800 мг отсутствует.

Лечение
В случае передозировки следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Побочные эффекты
Сахарный диабет 2 типа
Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении с сульфонилмочевиной или инсулином.

Сердечная недостаточность

В исследованиях EMPEROR приняли участие пациенты с сердечной недостаточностью и пониженной фракцией выброса левого желудочка (N = 3726) и сохраненной фракцией выброса (N = 5985), принимавших эмпаглифлозин 10 мг или плацебо. Приблизительно половина из этих пациентов имели сахарный диабет 2 типа. Чащей побочной реакцией по объединенным данным исследований EMPEROR-Reduced и EMPEROR-Preserved была гиповолемия (эмпаглифлозин 10 мг: 11,4%, плацебо: 9,7%).

Хроническая болезнь почек

В исследование EMPA-KIDNEY были включены пациенты с хронической болезнью почек (N=6609), получавшие 10 мг эмпаглифлозина или плацебо. Около 44% больных страдали сахарным диабетом 2-го типа.
Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании EMPA-KIDNEY была подагра (эмпаглифлозин 7,0% против плацебо 8,0%) и острое поражение почек (эмпаглифлозин 2,8% против плацебо 3,5%), о которых чаще сообщалось в пациентов, принимавших плацебо.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Джардинс, как правило, соответствовал всем исследуемым показаниям к применению.
Побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены ниже.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов,
инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис)a
Некротизирующий фасциит промежности
(гангрена Фурн’є) 
Нарушение обмена веществ и пищеварительной системы В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент упомянет, однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов с рЖКФ. 20 мл/мин/1,73 м2.

У пациентов с рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа эффективность эмпаглифлозина по снижению уровня глюкозы снижается при рЖКФ. 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует при рЖКФ – 30 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, если рЖКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, в случае необходимости следует рассмотреть вопрос о дополнительном сахароснижающем лечении (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и « ;).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому этот препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. Фармакологические свойства).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").



Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности
3 года.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка
По 10 таблеток в перфорированном блистере; по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Германия Или или
Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/Rottendorf Pharma GmbH, Германия.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Германия
или
Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Эннигерлох, Германия/ Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Эннигерлох, Германия.