Дутафорс капсулы тв. по 0.5 мг/0.4 мг №30

Состав
действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина; 1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и гидрохлорида тамсулозина 0,4 мг;
вспомогательные вещества:
оболочка твердой капсулы: гипромеллоза, каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), желтый «солнечный закат (E 110), железа оксид красный (Е 172);
дутастерид, капсулы м 0,5 мг: глицерол монокаприлокапрат тип I, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды средней цепи Е 322);
тамсулозина гидрохлорид, пеллеты 0,4 мг: целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, метакриловая кислота - этил акрилат сополимер (1:1) дисперсия 30%, метакриловая кислота - этил акрилат сополимер (1:1), натрия гидроксид, триацетин тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма
Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсулы твердые с оранжевой крышкой и коричневым корпусом, содержащие белые или беловатые пеллеты и одну желтую желатиновую капсулу с маслянистой желтоватой жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа
Средства, применяющие при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Дутафорс является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов 1а и 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм мочеотделение, снижается риск острой задержки мочи (ГВС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) является андрогеном, который прежде всего отвечает за рост предстательной железы и развитие добродетели. гиперплазии предстательной железы. подавляет активность адренорецепторов α1а и &lpha;1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов α

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи; отделов мочевыводящих путей Такой эффект достигается во время длительной терапии.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать артериальное давление путем снижения общего периферического сопротивления.

Фармакокинетика.
Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследование биоэквивалентности одноразовых доз было проведено как натощак, так и после приема пищи. влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид
После приема однократной дозы 0,5 мг дутастерида время достижения его максимальной концентрации в сыворотке крови составляло 1 - 3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60%.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После приема однократной дозы тамсулозина после еды Cmax достигается приблизно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% – через 3 месяца.
Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семяную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки до достижения равновесной концентрации 1,0-15,4% (среднее значение - 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод

Дутастерид
Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.

Тамсулозин
Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9% дозы - в виде неизмененного активного вещества.
После полувенного или перорального применения во лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов - примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических отличий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних испытуемых с группой испытуемых от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с -1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чОбщее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55-75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20-32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика гидрохлорида тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабого до умеренного (30 CLcr 70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренного до тяжелого (10 CLcr/lt; l,73 м2) степени и в 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CLcr – 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с -1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Печечная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровень дутастерида в плазме крови этих пациентов будет повышен, а период полувыведения - более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду - П&rs; степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с -1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалась только умер изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие гидрохлорида тамсулозина не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применение дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 1 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105) , 0,7%), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126,0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высшую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор одновременно (12/1152, 1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших дутастерид без блокатора (18/2953, 0). ,6%), плацебо и блокатор-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без &-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (как монотерапии или в комбинации с блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простатки (70%), выявленные с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%) (р=0, 15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n=17, 0,5%) и в группе плацебо (n=18, 0,5%). В течение 3-4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0) ,1%) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени). , в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3-4-ые годы, чем в 1-2-ые годы (<0,1% и 0,5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллов по шкале Глиссона (р=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8- баллов по шкале Глиссона была 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) – в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) – в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненным.

Рак грудной железы у мужчин

Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, из которых одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое - в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n= 3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с 1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45 ). Во втором исследовании оцененный относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08:95% ДИ 0,62, 1,87.

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Показания Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания
Дутафорс не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дутафорс противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или сое и арахису.

Дутафорс противопоказан больным, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию.

Дутафорс противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия комбинированного препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена имеющаяся информация об отдельных компонентах лекарственного средства. Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина.
Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, перорально вводимые кетоконазол), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. В случае угнетения активности фермента длительный период полувыведения может стать еще дольше и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 ч после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин-добровольцев дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими -1-адреноблокаторами может теоретически приводить к усиленной гипотензии. Поэтому Дутафорс не следует применять в комбинации с другими -l-адреноблокаторами.

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел "Особенности применения").
Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) гидрохлорида тамсулозина. Лекарственное средство Дутафорс следует с осторожностью применять в сочетании с циметидином.
Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и гидрохлоридом тамсулозина.
Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, но поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.
В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.
Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромом Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибена. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.
Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, лечившихся комбинацией дутастерида с блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (1%) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений отсутствуют ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел "Фармакологические свойства").

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны

сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В процессе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительной отрицательной биопсией раком предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин было диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29, 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, применяющие Дутафорс, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастерида с целью химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2%]) и группа плацебо [ n=7, 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов по клиническому исследованию с применением другого ингибитора 5-редуктазы (финастерида) с целью химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR 9 % ДИ 0,97-1,08) или выживаемость после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95% ДИ 0,85-1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA)
Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у больных примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутафорс, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения лекарственного средства Дутафорс может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дутафорсом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5α -редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, леченных Дутафорсом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение лекарственного средства Дутафорс не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Соотношение же свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остается устоявшимся даже во время применения лекарственного средства Дутафорс. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простата-специфического антигена у больного, применяющего лекарственное средство Дутафорс, никакой корректировки показателя свободного простата-специфического антигена проводить не нужно.

Перед началом курса лечения Дутафорсом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следуетделать пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность
Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим α1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутафорсом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не минуют.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении -адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. -адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально повлечь за собой симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки
Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время операции или после операции. Поэтому применение лекарственного средства Дутафорс не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту раньше или теперь Дутафорс. Это позволит предположить возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по катаракте и глаукоме, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина с сильными ингибиторами СYP3A4 (например, с кетоконазолом) или - в меньшей степени - с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, с пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел « виды взаимодействий». Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, лечащимся умеренными ингибиторами СYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печечная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3-5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и.

Вспомогательные вещества

Врачебное средство содержит краситель желтый «солнечная мера» (E 110), что может вызвать аллергические реакции.
Данное лекарственное средство содержит лецитин, полученный из соевого масла. В случае установления аллергии на арахис или сою не применять данное лекарственное средство (см. раздел «Противопоказания»).

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделении из соска или припухлости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дутафорс противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния лекарственного средства на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и рухомости сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния гидрохлорида тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность
Как и другие ингибиторы 5-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семьями мужчины, который лечится Дутафорсом, на плод мужского пола.
Как и в случае применения других ингибиторов 5-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина применяет лекарственное средство Дутафорс, с целью предотвращения попадания семьи в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение гидрохлорида тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дутафорс на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дутафорса.

Способ применения и дозы
Взрослые (включая больных пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутафорса – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Дутафорс можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и гидрохлоридом тамсулозина с целью облегчения лечения.

Замена Дутафорсом дутастерида или гидрохлорида тамсулозина при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика препарата у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печечная недостаточность

Фармакокинетика препарата у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует с осторожностью применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Дети.

Применение противопоказано детям до 18 лет.

Передозировка
Данных о случаях передозировки Дутафорсом нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.
У специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день . При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, необходимо назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Следует следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы, необходимо промыть желудок, дать активированный уголь и слабительный, например сульфат натрия. <

Побочные реакции.
Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении комбинации дутастерид+тамсулозин, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дутафорса также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, изменялся: соответственно 22%, 6%, 4% и 2% при комбинированной терапии дутастерид+тамсулозин; 15%, 6%, 3% и 2% при монотерапии дутастеридом; 13%, 5%, 2% и 2% при монотерапии тамсулозином. Высший процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникающие с частотой 1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дутафорса, приведены в таблице.
Информация о побочных реакциях тамсулозина базируется на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке понижения их степени тяжести.

Класс системы органов
Побочные реакции
Дутастерид + тамсулозин
Дутастерид
Тамсулозин c
Со стороны нервной системы
обморок
-
-
редко
головокружение Часто часто
- Часто часто
головная боль
-
-
нечасто
Со стороны сердца
сердечная недостаточность (сборное понятие1)
нечасто
нечастоd
-
усиленное сердцебиение
-
-
нечасто
Со стороны сосудистой системы
постуральная гипотензия
-
-
нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
ринит
-
-
нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта
запор
-
-
нечасто
диарея
-
-
нечасто
тошнота
-
-
нечасто
рвота
-
-
нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей
ангионевротический отек
-
-
редко
синдром
Стивенса - Джонсона
-
-
очень редко
крапивница
-
-
нечасто
сыпь
-
-
нечасто
зуд
-
-
нечасто Со стороны репродуктивной системы и грудных желез
приопизм
-
-
очень редко
импотенция3 Часто часто
частот
-
нарушення3 (снижение) либидо Часто часто
частот
-
нарушения3^ эякуляции Часто часто
частот Часто часто
заболевания грудных желез2 Часто часто Часто b
-
Общие расстройства
Астения
-
-
нечасто
a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым следующим годом с 1-го по 4-й.

b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Основная информация по безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сборное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопатмональную.

2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

3 побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их длительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом
Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел « ;Особенности применения»).
Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой полости рта, ассоциированные с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследования REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона - 8-10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и « Особенности применения». Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности
3 года.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте |

Упаковка
По 6 твердых капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке. По 9 твердых капсул в блистере, по 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У., Испания/
SAG MANUFACTURING, S.L.U., Испания.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Карретера Национал 1 Км 36, Сан-Агустин дель Гвадаликс, 28750 Мадрид Испания / Carretera Nacional 1 Km 36, Сан-Агустин-дель-Гуадаликс, 28750 Мадрид.